銀屑病信號通路及靶點(diǎn) 銀屑病研究最新進(jìn)展

干貨:九大腫瘤相關(guān)信號通路介紹-PI3K/Akt/mTOR信號通路(二)

PI3K/Akt/mTOR通路：Akt可直接磷酸化mTOR的Ser1448位點(diǎn)，激活mTOR和它的下游途徑，控制著細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化所需特殊蛋白質(zhì)的翻譯。Akt/TSC1-TSC2/mTOR/S6K通路：TSC是腫瘤抑制因子，TSC基因發(fā)生突變或缺失時(shí)會引起細(xì)胞粘附、生長和遷移，導(dǎo)致大腦及腎臟結(jié)節(jié)性硬化損壞。

PI3K/AKT信號通路的核心在于PI3K，由p85和p110亞基組成，當(dāng)與生長因子受體如EGFR結(jié)合時(shí)，啟動Akt的磷酸化，進(jìn)而影響其下游蛋白如Bad和Caspase9，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡和遷移。Akt的另一個(gè)作用是激活I(lǐng)KK，與NF-kB途徑相互作用，顯示其廣泛的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

首先，PI3K/Akt通路關(guān)鍵在于其Biomarker，即PI3K和Akt的總蛋白及磷酸化狀態(tài)。PI3K與生長因子受體結(jié)合后激活A(yù)kt，通過磷酸化調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡等過程。Akt還能與NF-kB通路互動，體現(xiàn)了其復(fù)雜的作用。PI3K/Akt通路的核心是mTOR，它是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與代謝的中心。

能量與物質(zhì)代謝的相互作用中，關(guān)鍵的PI3K/AKT/mTOR信號通路在維持生命活動穩(wěn)定中起著決定性作用。這個(gè)路徑負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與代謝，尤其在對胰島素和胰島素樣生長因子的響應(yīng)中發(fā)揮著核心功能。

PI3K/AKT/mTOR信號通路在癌癥治療中扮演重要角色，涉及眾多癌種，患者常需面對相應(yīng)藥物選擇。mTOR抑制劑作為靶向藥物的代表，其應(yīng)用與特定基因突變密切相關(guān)，如PIK3CA、PTEN和NF1等。然而，并非所有基因變異都能有效響應(yīng)，只有那些影響蛋白結(jié)構(gòu)和功能的突變才會對治療產(chǎn)生影響。

hippo信號通路的調(diào)節(jié)機(jī)制與潛在的癌癥治療靶點(diǎn)是什么關(guān)系

1、進(jìn)化上保守的Hippo信號通路在眾多生物過程中扮演關(guān)鍵角色，調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和生存，對于器官的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，其失衡與多種疾病如癌癥、眼病、心臟病等緊密相關(guān)。針對Hippo信號通路的治療，主要聚焦在三個(gè)核心方面：Hippo核心激酶活性/表達(dá)調(diào)控、下游YAP/TAZ表達(dá)水平管理及YAP/TAZ-TEAD相互作用抑制。

2、在科學(xué)性方面，該工作揭示了Hippo通路調(diào)控新機(jī)制。在臨床轉(zhuǎn)化方面，該工作揭示了YAP在腫瘤中活化的機(jī)制，而YAP的甲基化修飾也成為一個(gè)潛在的藥物靶點(diǎn)。

3、Hippo信號通路在多種疾病中扮演關(guān)鍵角色。失衡會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、侵襲、遷移、治療耐藥以及心臟病、肝病、肺病和免疫功能障礙等疾病。研究已深入探討了Hippo信號通路的多個(gè)方面，包括核心組成、調(diào)控機(jī)制、失調(diào)與疾病之間的聯(lián)系，以及潛在的治療靶點(diǎn)。

靶點(diǎn)是什么意思

靶點(diǎn)的意思是：與藥物特異性結(jié)合的生物大分子的統(tǒng)稱。靶點(diǎn)的種類主要有受體、酶、離子通道和核酸，存在于機(jī)體靶器官細(xì)胞膜上或細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。迄今為止所發(fā)現(xiàn)的藥物作用靶點(diǎn)總數(shù)約為500個(gè)左右，其中還不包括抗菌、抗病毒等作用靶點(diǎn)，其中受體尤其是G蛋白偶聯(lián)受體靶點(diǎn)占據(jù)絕大多數(shù)。

靶點(diǎn)是指特定生物分子或細(xì)胞上的特定部位，可以被藥物或其他生物分子識別和結(jié)合。以下是關(guān)于靶點(diǎn)的詳細(xì)解釋： 靶點(diǎn)的定義 靶點(diǎn)是一種特定的分子結(jié)構(gòu)或者細(xì)胞區(qū)域，它能夠與特定的藥物或其他生物分子相互作用。這種相互作用對于調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理功能或促進(jìn)疾病的康復(fù)具有關(guān)鍵作用。

靶點(diǎn)是指藥物或其他治療方法作用的特定分子或細(xì)胞結(jié)構(gòu)。靶點(diǎn)通常是與疾病發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的分子機(jī)制或信號通路的組成部分。在藥物研究和開發(fā)中，找到適當(dāng)?shù)陌悬c(diǎn)是設(shè)計(jì)和篩選新藥物的重要一步。通過選擇適當(dāng)?shù)陌悬c(diǎn)，研究人員可以更好地理解疾病的發(fā)生機(jī)制，并開發(fā)出能夠干預(yù)這些機(jī)制的治療方案。

這條明星信號通路已催生多款重磅新藥,治療多種炎癥性疾病

慢性炎癥性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸?。↖BD）、脊柱關(guān)節(jié)炎和銀屑病等，對患者生活造成嚴(yán)重影響。過去，對這些疾病發(fā)病機(jī)制理解不足阻礙了有效療法的開發(fā)。但近年來，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)與慢性炎癥性疾病相關(guān)基因變異，揭示了IL-12和IL-23/IL-17信號通路在這些疾病中的關(guān)鍵作用。

令人矚目的是，TREM2與兩種重大疾病——阿爾茲海默病和癌癥的緊密關(guān)聯(lián)。它不僅影響著脂質(zhì)代謝的動態(tài)，還在免疫抑制的調(diào)控中扮演著關(guān)鍵角色。

在過去25年中，IL-17從一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N用于治療炎癥性疾病的方法，其作用從局部擴(kuò)展到全身。個(gè)性化治療的提高對于選擇IL-17驅(qū)動的疾病患者至關(guān)重要，未來這將有助于提高對IL-17靶向治療的反應(yīng)。

IL-31主要通過三條途徑進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括PI3K/AKT通路、JAK/STAT通路及MAPK通路，具有誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子釋放、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及免疫反應(yīng)、參與組織結(jié)構(gòu)重塑等多種功能。在皮膚病領(lǐng)域，IL-31與多種疾病緊密相關(guān)。

化合物C5作為促進(jìn)目標(biāo)蛋白降解的變構(gòu)誘導(dǎo)劑，在其中起到模擬SLC15A5功能喪失的功能，因此被命名為feeblin。綜上所述，feeblin通過變構(gòu)性結(jié)合阻斷自身免疫性疾病中病原體核酸識別相關(guān)的重要信號通路，為系統(tǒng)性紅斑狼瘡及相關(guān)疾病的潛在抗炎藥物提供了理論基礎(chǔ)。

JAK-STAT是通過細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的主要信號通路，對于啟動先天免疫、協(xié)調(diào)適應(yīng)性免疫機(jī)制以及最終抑制炎癥和免疫反應(yīng)至關(guān)重要。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種全身性、多關(guān)節(jié)的慢性、炎癥性的滑膜關(guān)節(jié)肌肉骨骼疾病，與RA相關(guān)的大量組織損傷可發(fā)生在心臟，以及肺、腎臟和血管等。

自免明星靶點(diǎn)IL-17:從發(fā)現(xiàn)到靶向治療

1、TRAF3和TRAF4是IL-17信號的抑制劑，通過與IL-17RA中的CBAD結(jié)構(gòu)域結(jié)合和與Act1上TRAF結(jié)合位點(diǎn)的競爭，干擾IL-17RA-Act1的相互作用。

2、IL-17在HS發(fā)病機(jī)制中起到核心作用，研究顯示IL-23/Th17途徑在HS中高度表達(dá)，HS病變中IL-23和IL-17的表達(dá)水平顯著增加。多個(gè)炎性細(xì)胞因子，包括IL-2IL-1β、TNF-α和IL-12，在HS患者病變、病灶周圍和未受累皮膚中存在過度表達(dá)。

3、IL-6，起初是T細(xì)胞激活B細(xì)胞的信號分子，tocilizumab的出現(xiàn)為RA治療帶來了顯著的突破，它被批準(zhǔn)用于多種疾病的治療。IL-6信號通過IL-6R和gp130復(fù)合體，單抗和抑制劑如crooked arrows，瞄準(zhǔn)并阻斷這一炎癥通路。Th17細(xì)胞分泌的IL-17A，與免疫反應(yīng)緊密相連，IL-17A/IL-17RA軸成為了治療AIIDs的新熱點(diǎn)。

4、國內(nèi)自免藥物市場未被充分滿足，據(jù)衛(wèi)計(jì)委數(shù)據(jù)，中國約有8000萬自免疾病患者。全球自免疾病藥物市場規(guī)模為1317億美元，而中國僅為36億美元。目前，多個(gè)自免領(lǐng)域國產(chǎn)抗體藥物正進(jìn)入商業(yè)化階段，尤其是IL-17靶點(diǎn)的競爭激烈。

5、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，TL1A通過激活RORc增強(qiáng)Th17細(xì)胞分化，參與RA的炎癥過程和發(fā)病機(jī)制。Th17產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-17延長RA-FLS和免疫細(xì)胞的存活時(shí)間，導(dǎo)致軟骨降解，損害關(guān)節(jié)。銀屑病中，TL1A促進(jìn)IL-17的產(chǎn)生，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞和血管細(xì)胞表達(dá)，導(dǎo)致早期炎癥產(chǎn)生。IL-17還促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，導(dǎo)致局部骨損傷。

6、根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，全球在研的TL1管線數(shù)量相對較少，僅有13個(gè)TL1A開發(fā)項(xiàng)目，這表明該靶點(diǎn)在自免和炎癥性腸病市場中具有巨大潛力。TL1A（TNFSF15）及其功能受體DR3是TNF/TNFR蛋白超家族的成員，表達(dá)于多種免疫細(xì)胞。

藥物靶點(diǎn)藥物靶點(diǎn)涉及的代謝通路

藥物靶點(diǎn)是藥物設(shè)計(jì)和治療策略的關(guān)鍵，它涉及到多種復(fù)雜的生物通路。首先，Angiogenesis/Tyrosine Kinase（血管發(fā)生/受體酪氨酸激酶）通路對于新血管的生成至關(guān)重要，藥物可通過影響這一過程來調(diào)節(jié)腫瘤的生長和供血。

新發(fā)現(xiàn)的結(jié)腸癌治療靶點(diǎn)：CYP450酶催化通路 一項(xiàng)2019年發(fā)表在《癌癥研究》(Cancer Research)上的研究揭示了cytochrome P450 (CYP450)酶催化的類二十烷酸代謝途徑可能成為結(jié)腸癌治療的新策略。

研究者通過AOM/DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸癌小鼠模型，觀察到血漿和結(jié)腸組織中CYP450代謝物的增加，同時(shí)CYP450基因表達(dá)上調(diào)?；蚯贸龑?shí)驗(yàn)顯示，Cyp2c基因的過表達(dá)與腫瘤生長和炎癥反應(yīng)增強(qiáng)相關(guān)。代謝物功能驗(yàn)證顯示，12，13-EpOME能促進(jìn)巨噬細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞的促炎反應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)了CYP450通路在結(jié)腸癌中的關(guān)鍵作用。

藥物可以通過多種方式作用于離子通道。例如，激活N膽堿受體可以促使Na﹢通道開啟，激活GABA受體則可以促使Cl﹣通道開放，而α腎上腺素受體的激活則可能導(dǎo)致Ca2﹢通道的開放。在某些情況下，離子通道本身就是藥物的直接靶點(diǎn)，藥物通過改變通道的構(gòu)象，使其處于開放或關(guān)閉狀態(tài)。

作用于受體的藥物：例如沙坦類藥物，以及其他多種藥物。 作用于酶的藥物：例如卡托普利（ACEI），通過抑制ACE酶活性。 作用于細(xì)胞膜離子通道的藥物：在心律失常治療中尤為典型，涉及鉀、鈣、鈉等離子通道。